錯誤折疊的蛋白質必須立即消除 ，因為它們可以在細胞中形成有毒的聚集體 。慕尼黑的Ludwig-Maximilians-Universitaet（LMU）生物學家研究了這一過程是如何在線粒體中觸發的 ，並確定了激活它的一般警報信號 。

蛋白質隻有在折疊成正確的三維形式時才能發揮其生物學功能 。通常 ，這種構象很大程度上取決於蛋白質的氨基酸序列 ，但許多蛋白質需要輔助因子才能正確折疊 。如果蛋白質折疊被擾亂（例如 ，在存在氧化應激的情況下） ，不僅非活性蛋白質積累 ，它們還可以產生高毒性聚集體 。然而 ，細胞已經發展出一種監測蛋白質折疊的質量控製機製 。如果檢測到錯誤折疊的蛋白質 ，則稱為未折疊蛋白質反應（UPR）的過程被激活 ，這確保蛋白質降解並恢複正常細胞功能 。使用線蟲Caenorhabditis elegans作為實驗模型 ，由StéphaneRolland領導的LMU生物學家已經詢問如何在線粒體中引發這種應激反應 ，並確定了調節這些細胞器中UPR的基本機製 。他們的研究結果出現在主要期刊上細胞報告 。

UPR機製存在於真核細胞中發現的幾種膜結合的細胞內區室中 ，因此可以迅速處理細胞中任何地方蛋白質折疊的錯誤 。為細胞提供化學能的線粒體代表一種這樣的隔室 。早期對秀麗隱杆線蟲的研究表明 ，轉錄因子ATFS-1在啟動這些細胞器中的UPR中起重要作用 。通常 ，ATFS-1進入線粒體並迅速降解 。然而 ，當線粒體處於應激狀態時 ，蛋白質會重新進入細胞核 。在那裏它激活了編碼在線粒體中實現UPR的蛋白質的基因轉錄 。此外 ，該信號傳導途徑至少部分地從線蟲到哺乳動物進化上是保守的 。

“到目前為止 ，觸發這種細胞應激反應的信號的確切性質尚未完全了解 ，”Rolland解釋道 。“因此 ，尊龍凱時開展了廣泛的全基因組篩選 ，旨在係統地鑒定參與線粒體中UPR活化的所有基因和生物過程 。” 篩選顯示171個基因的失活激活線粒體中的UPR ，並且其許多蛋白質產物定位於線粒體中 。此外 ，許多這些基因的失活導致線粒體內膜上的電化學電位水平降低 。線粒體膜電位的下降伴隨著蛋白質進入細胞器的速率降低 ，然後激活UPR 。“

線粒體蛋白含有N-末端氨基酸序列 ，其負責靶向線粒體 。這些所謂的線粒體靶向序列可以是“強”或“弱” ，這取決於它們的氨基酸組成 。雖然具有“強”線粒體靶向序列的蛋白質即使具有低膜電位也可導入線粒體 ，但具有“弱”線粒體靶向序列的蛋白質不能 。Rolland及其同事提出 ，具有“弱”線粒體靶向序列的轉錄因子ATFS-1充當傳感器 ，其檢測並響應線粒體膜電位的下降 。如果電位變得異常低 ，則阻止ATSF-1進入線粒體 。由此導致其在細胞質中的濃度升高導致其進入細胞核 ，其中它激活線粒體UPR所必需的基因的轉錄 。由這些基因編碼的蛋白質具有“強”線粒體靶向序列 ，因此可以導入線粒體 ，盡管它們具有低膜電位以恢複線粒體功能 。